Author: New Admin

Annamaria Castellazzi, Piercarlo Salari

Η γενετική προδιάθεση και οι περιβαλλοντικές αλλαγές συχνά συνδέονται με την αιτιολογία διαφόρων πολύπλοκων παθολογιών, συμπεριλαμβανομένου του καρδιομεταβολικού συνδρόμου (CMS), που περιλαμβάνει διαταραχή των επιπέδων της γλυκόζης στο πλάσμα, αντίσταση στην ινσουλίνη και παχυσαρκία.

Οι διατροφικοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη αυτών των ασθενειών, τόσο άμεσα όσο και μέσω αλληλεπιδράσεων μεταξύ γονότυπου και περιβάλλοντος (van Vliet-Ostaptchouk JV et al, 2012). Ειδικότερα, η λιπώδης διήθηση του ήπατος μη οφειλόμενη σε αλκοόλ (NAFLD), η οποία περιλαμβάνει μία σειρά από επιπλοκές — από στεατοηπατίτιδα έως κίρρωση — αποτελεί τη βασική ηπατική διαταραχή που σχετίζεται με το μεταβολικό σύνδρομο.

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένοι γενετικοί παράγοντες μπορούν να συμβάλλουν στις παραπάνω παθολογίες με διαφορετικούς τρόπους. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω δεδομένα σχετικά με τον βιολογικό και παθοφυσιολογικό ρόλο των γονιδίων, καθώς και την ευαισθησία ορισμένων γονιδιακών τόπων (Waller-Evans H et al, 2013).

Ορισμένα γονοτυπικά χαρακτηριστικά που επηρεάζουν την ευαισθησία στην εμφάνιση συγκεκριμένων ασθενειών, επηρεάζονται με τη σειρά τους από διατροφικά ερεθίσματα, παίζοντας σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας και του μεταβολικού συνδρόμου.

Οι μεταβολικές και ορμονικές αποκρίσεις στις διατροφικές αλλαγές ενεργοποιούν ένα πολύπλοκο δίκτυο ρυθμιστικών μηχανισμών, με στόχο την ομοιόσταση των λιπιδίων και της γλυκόζης. Η απώλεια αυτών των προσαρμοστικών μηχανισμών — μέσω αλληλεπιδράσεων γονιδίου-περιβάλλοντος — μπορεί να οδηγήσει προοδευτικά σε ινσουλινοαντίσταση, παχυσαρκία και NAFLD.

Σε αυτό το πλαίσιο, μελέτες σε πειραματόζωα (π.χ. ποντίκια) έχουν επιτρέψει την εμβάθυνση των γενετικών γνώσεων και την καλύτερη κατανόηση της επίδρασης των διατροφικών αλλαγών στην παθογένεση του CMS και του NAFLD (Grarup N et al, 2014; Zheng JS et al, 2013).

Η μελέτη των αλληλεπιδράσεων μεταξύ γονιδιωματικής και διατροφής (Genome-Wide Association Studies, GWAS), που περιλαμβάνει τόσο τη διατροφογονιδιωματική όσο και τη διατροφογενετική, αποτελεί ένα αναδυόμενο ερευνητικό πεδίο με δυναμική στη δημιουργία κατευθυντήριων διατροφικών γραμμών για την πρόληψη χρόνιων νοσημάτων.

Η διατροφογονιδιωματική διερευνά την επίδραση των τροφίμων ή διατροφικών παραγόντων στη γονιδιακή έκφραση, τη μεθυλίωση του DNA, το πρωτέωμα και το μεταβόλωμα. Εξηγεί, επίσης, τον τρόπο με τον οποίο τα γονίδια επηρεάζουν την ανάπτυξη ασθενειών που σχετίζονται με τη διατροφή.

Η γνώση αυτή είναι χρήσιμη για την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο τα θρεπτικά συστατικά επηρεάζουν τις μεταβολικές οδούς, που μεταβάλλονται στα αρχικά στάδια παθολογιών σχετιζόμενων με τη διατροφή.

Τα GWAS βασίζονται στην υπόθεση «κοινή ασθένεια, κοινή παραλλαγή», δηλαδή ότι κοινά μεταλλαγμένα αλληλόμορφα που υπάρχουν στο 1–5% του πληθυσμού, είναι οι βασικοί γενετικοί παράγοντες ευαισθησίας στις ασθένειες (Yang TH et al, 2013; Gresham D et al, 2008).

Οι GWAS μελέτες έχουν αναδείξει όχι μόνο συνδέσεις μεταξύ συγκεκριμένων γονιδιακών τόπων και γενετικών παθολογιών, αλλά και τη συσχέτιση μεταξύ γονιδιακής έκφρασης και παθήσεων όπως: διαβήτης τύπου Ι και ΙΙ, φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου, καρκίνος μαστού και προστάτη, άσθμα, και στεφανιαία νόσος.

Έχουν επίσης αναγνωριστεί νέοι γονιδιακοί τόποι που σχετίζονται με την αύξηση του ΔΜΣ και την ανάπτυξη της παχυσαρκίας, επιβεβαιώνοντας πως αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση συνδέονται με την έναρξη διαφόρων παθολογιών, συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας (Chial H, Craig J, 2008).

Η μελέτη Framingham Heart Study εντόπισε παραλλαγή 10 kb ανάντη του γονιδίου INSIG2, που ενδέχεται να σχετίζεται με την παχυσαρκία — χωρίς όμως ισχυρή επιβεβαίωση. Αντίθετα, το γονίδιο FTO θεωρείται ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου για την παχυσαρκία, καθώς σχετίζεται με την αύξηση του ΔΜΣ (Long MT, Fox CS, 2016; Hinney A et al, 2007).

Σε μία μετα-ανάλυση 16.876 ατόμων, από τα οποία 11.012 ήταν από τέσσερις ευρωπαϊκές κοόρτες, και 5.864 από τρεις σειρές μελετών παχυσαρκίας, εντοπίστηκε αλληλική παραλλαγή του γονιδίου MC4R, με σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη μονογονιδιακών μορφών παχυσαρκίας.

Η μελέτη GIANT και άλλες γονιδιωματικές μελέτες ανέδειξαν πλήθος γονιδιακών τόπων σχετιζόμενων με την παχυσαρκία, όπως:

• NEGR1 (neuronal growth regulator 1)
• TMEM18 (transmembrane protein 18)
• SH2B1 (SH2B adaptor protein 1)
• KCTD15 (potassium channel tetramerization domain containing 15) (Willer CJ et al, 2009).

Η εμβάθυνση της γνώσης για τον ρόλο των γονιδίων στη ρύθμιση της φυσιολογίας ή στην παθογένεση της παχυσαρκίας, είναι κρίσιμη για την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο τα θρεπτικά συστατικά επηρεάζουν την έκφραση γονιδίων.

Πολλές μελέτες έχουν εξετάσει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ διατροφικών συστατικών και γονιδιακών παραλλαγών (SNPs) που σχετίζονται με παχυσαρκία. Οι Sonestedt et al, έδειξαν ότι η παραλλαγή FTO rs9939609 σχετίζεται με υψηλότερο ΔΜΣ σε άτομα με υψηλή πρόσληψη λιπών ή υδατανθράκων.

Στο πλαίσιο της μελέτης GOLDN, όσοι έφεραν την παραλλαγή ADIPOQ -11391A (AA+GA) εμφάνιζαν χαμηλότερο βάρος, ΔΜΣ και περίμετρο μέσης συγκριτικά με μη φορείς. Επιπλέον, οι φορείς που κατανάλωναν περισσότερα μονοακόρεστα λιπαρά, είχαν ακόμα χαμηλότερο ΔΜΣ και μειωμένο κίνδυνο παχυσαρκίας (Warodomwichit D et al, 2009).

Η παχυσαρκία αποτελεί αποτέλεσμα μιας περίπλοκης σχέσης γονιδίων και περιβαλλοντικών παραγόντων, και συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για χρόνιες νόσους όπως: καρδιοπάθειες, διαβήτης τύπου 2, αρθρίτιδα, υπέρταση και καρκίνοι.

Η ποσότητα και ποιότητα των θρεπτικών συστατικών παίζει καταλυτικό ρόλο, αλλά ακόμη δεν υπάρχουν αρκετές διαμεσολαβητικές μελέτες για να τεκμηριώσουν πλήρως τους μηχανισμούς.

Είναι σαφές ότι ίδια διατροφή μπορεί να προκαλέσει διαφορετική προδιάθεση για παχυσαρκία ανάλογα με τα γονιδιακά χαρακτηριστικά του κάθε ατόμου. Η διατροφογονιδιωματική αποσκοπεί στην κατανόηση της σχέσης μεταξύ θρεπτικών ουσιών, γονιδιακών παραλλαγών και παχυσαρκίας.

Η διατροφογενετική δεν προσφέρει απλώς μια καινοτόμο επιστημονική προσέγγιση, αλλά και μία πρακτική λύση, παρέχοντας εξατομικευμένες διατροφικές συστάσεις βάσει του γενετικού προφίλ (Raqib R, Cravioto A, 2009).

Αν και πολλές γονιδιακές παραλλαγές έχουν αναγνωριστεί παγκοσμίως, εξακολουθούν να υπάρχουν γεωγραφικές και εθνοτικές διαφορές, οι οποίες απαιτούν περαιτέρω μελέτη. Η καλύτερη κατανόηση αυτών των διαφορών είναι απαραίτητη για την εφαρμογή εξατομικευμένων στρατηγικών πρόληψης και θεραπείας της παχυσαρκίας, που αποτελεί πλέον ζήτημα δημόσιας υγείας.

Βιβλιογραφία

1. Chial, H., & Craig, J. (2008). Genome-wide association studies (GWAS) and obesity. Nature Education, 1, 80.
2. Doo, M., & Kim, Y. (2015). Obesity: interactions of genome and nutrients intake. Preventive Nutrition and Food Science, 20(1), 1–7.
3. Grarup, N., Sandholt, C. H., Hansen, T., & Pedersen, O. (2014). Genetic susceptibility to type 2 diabetes and obesity: from genome-wide association studies to rare variants and beyond. Diabetologia, 57(8), 1528–1541.
4. Gresham, D., Dunham, M. J., & Botstein, D. (2008). Comparing whole genomes using DNA microarrays. Nature Reviews Genetics, 9, 291–302.
5. Hinney, A., Nguyen, T. T., Scherag, A., Friedel, S., Brönner, G., Müller, T. D., Grallert, H., Illig, T., Wichmann, H. E., Rief, W., Schäfer, H., & Hebebrand, J. (2007). Genome-wide association (GWA) study for early onset extreme obesity supports the role of fat mass and obesity-associated gene (FTO) variants. PLoS ONE, 2(12), e1361.
6. Long, M. T., & Fox, C. S. (2016). The Framingham Heart Study – 67 years of discovery in metabolic disease. Nature Reviews Endocrinology, 18.
7. Raqib, R., & Cravioto, A. (2009). Nutrition, immunology, and genetics: future perspectives. Nutrition Reviews, 67(Suppl 2), S227–S236.
8. Sonestedt, E., Roos, C., Gullberg, B., Ericson, U., Wirfält, E., & Orho-Melander, M. (2009). Fat and carbohydrate intake modify the association between genetic variation in the FTO genotype and obesity. American Journal of Clinical Nutrition, 90(5), 1418–1425.
9. van Vliet-Ostaptchouk, J. V., Snieder, H., & Lagou, V. (2012). Gene-lifestyle interactions in obesity. Current Nutrition Reports, 1, 184–196.
10. Waller-Evans, H., Hue, C., Fearnside, J., Rothwell, A. R., Lockstone, H. E., Caldérari, S., Wilder, S. P., Cazier, J. B., Scott, J., & Gauguier, D. (2013). Nutrigenomics of high fat diet-induced obesity in mice suggests relationships between susceptibility to fatty liver disease and the proteasome. PLoS ONE, 8(12), e82825.
11. Warodomwichit, D., Shen, J., Arnett, D. K., Tsai, M. Y., Kabagambe, E. K., Peacock, J. M., Hixson, J. E., Straka, R. J., Province, M. A., An, P., Lai, C. Q., Parnell, L. D., Borecki, I. B., & Ordovás, J. M. (2009). ADIPOQ polymorphisms, monounsaturated fatty acids, and obesity risk: the GOLDN study. Obesity (Silver Spring), 17(3), 510–517.
12. Willer, C. J., Speliotes, E. K., Loos, R. J., Li, S., Lindgren, C. M., Heid, I. M., Berndt, S. I., Elliott, A. L., et al. (2009). Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation. Nature Genetics, 41(1), 25–34.
13. Yang, T. H., Kon, M., & DeLisi, C. (2013). Genome-wide association studies. In Methods in Molecular Biology, 939, 233–251.
14. Zheng, J. S., Arnett, D. K., Parnell, L. D., Lee, Y. C., Ma, Y., Smith, C. E., Richardson, K., Li, D., Borecki, I. B., Tucker, K. L., Ordovás, J. M., & Lai, C. Q. (2013). Polyunsaturated fatty acids modulate the association between PIK3CA-KCNMB3 genetic variants and insulin resistance. PLoS ONE, 8(6), e67394.

Επιδημιολογικά δεδομένα και πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της διάρκειας ή/και της ποιότητας του ύπνου με τον κίνδυνο εμφάνισης παχυσαρκίας και διαβήτη, ανεξάρτητα από ηλικία, φύλο και εθνικότητα. Σε ασθενείς με μειωμένη ποιότητα ύπνου (PoorSleepQuality-PSQ) ή διάρκειας ύπνου (Short SleepDuration-SSD) υπάρχει μικρότερη απώλεια βάρους και μικρότερη διατήρηση βάρους κατά τη διάρκεια διατροφικών παρεμβάσεων (1). Παρατηρέιται πως κατά τη διάρκεια μιας χρόνικής περίοδου με θερμιδικό περιορισμό υπάρχει μεγαλύτερη απώλεια μη λιπώδους μάζας και λιγότερη απώλεια λιπώδους μάζας σε αυτά τα άτομα σε σχέση με άτομα με επαρκή ύπνο (2),(3). Τέλος στα άτομα με μειωμένη διάρκεια και ποιότητα ύπνου συναντάται υπεργλυκαιμία νηστείας, αντίσταση στην ινσουλίνη και  μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη (4),(5).

Ειδικότερα, η μειωμένη ποιότητα ύπνου φαίνεται υπεύθυνη για μια κακή ρύθμιση του  μεταβολισμού της γλυκόζης (5) ενώ η μειωμένη διάρκεια ύπνου συσχετίζεται με την αύξηση του αίσθηση της πείνας, την τάση κατανάλωσης υδατανθράκων και λιπών και την αύξηση της συνολικής ενεργειακής πρόσληψης (1). Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι παρόμοιες διαταραχές στην ποιότητα και την διάρκεια του ύπνου εντοπίζονται και στην περίπτωση της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας, η οποία εκτός από το ότι είναι συνέπεια της παχυσαρκίας, αποτελεί επίσης παράγοντα κινδύνου για επιπλέον αύξηση βάρους και εμφάνιση διαβήτη (1).

Η αιτιολογική σύνδεση μεταξύ της παχυσαρκίας, του SSD και του PSQ δεν έχει ακόμη πλήρως κατανοηθεί (εικ. 1). Η παρουσία αυτών των καταστάσεων έχει σχετικές συμπεριφορικές συνέπειες στην αύξηση της υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας, με μείωση της σωματικής δραστηριότητας (1). Παρατηρείται επιπλέον αύξηση της πρόσληψης τροφιής (7). πιθανώς μεσω της μεσολάβησης διαταραχών των επιπέδων των κυκλοφορούντων ορμονών που ρυθμίζουν την πείνα και το κορεσμό.

Επειτα απο μια στέρηση ύπνου, διαπιστώθηκε υποθαλαμική υπερέκκριση ορεξινών, οι οποίες εμπλέκονται τόσο στη διατήρηση της κατάστασης εγρήγορσης αλλά και στην ρύθμιση της πρόσληψης τροφής (8).  Μειωμένα επίπεδα λεπτίνης (“ορμόνη κορεσμού”) και μια άυξηση των επιπέδων της γκρελίνης (“ορμόνη της πείνας”) παρατηρήθηκαν ως συνέπεια της SSD (9), αλλά μόνο σε ορισμένες μελέτες και μια μετα-ανάλυση του 2015 (7) συμπεραίνει ότι δεν υπάρχουν στατιστικά σημαντικές αλλαγές στα επίπεδα αυτών των δύο ορμονών σε συσχέτιση με τη SSD. Σίγουρα η ποικιλομορφία της διατροφής και οι διαφορετικές καταστάσεις του ενεργειακού ισοζυγίου των ασθενών επηρεάζουν την έκκριση ορμονών που ρυθμίζουν την πείνα, αλλά αυτό υποδηλώνει επίσης τη σημασία των μηχανισμών επιβράβευσης του εγκεφάλου και τις ηδονικές πτυχές που μπορούν να ασκήσουν μια ώθηση αντίθετη από αυτή του περιφερειακού ορμονικού ελέγχου της πείνας (1). Η αύξηση της πρόσληψης τροφίμων ξεπερνά κατά πολύ την αύξηση της συνολικής ενεργειακής δαπάνης {4-5% περισσότερο, όχι όμως στατιστικά σημαντική άυξηση σύμφωνα με μελέτες μετα-ανάλυσης (7)} συνδεόμενο με το πρόσθετο κόστος ωρών αγρυπνίας, οδηγόντας σε ένα θετικό ενεργειακό ισοζύγιο και, σε βάθος χρόνου σε αύξηση βάρους (4). Σχετικά με την επίδραση του SSD στο μεταβολισμό της γλυκόζης, τα δεδομένα για τα επίπεδα της κορτιζόλης στο πλάσμα και στη συμπαθητική δραστηριότητα ήταν ασαφή, ενώ έχει περιγραφεί πρόσφατα μια αύξηση στα μη εστεροποιημένα κυκλοφορόυντα λιπαρά οξέα, που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη (10). Συμπερασματικά, θα πρέπει επομένως να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στην έρευνα και στην ενδεχόμενη θεραπεία των PSQ  και SSD σε ασθενείς που πάσχουν από παχυσαρκία ή/και σακχαρώδη διαβήτη, προκειμένου να επιτευχθεί καλύτερος έλεγχος βάρους και μεταβολισμός υδατανθράκων (εικ 2).

Εικόνα 1: Πιθανή αιτιώδης σχέση μεταξύ μειωμένης ποιότητας ή διάρκειας ύπνου  και παχυσαρκίας/διαβήτης (Riadattato da Nedeltcheva et al. CurrOpinEndocrinol Diabetes Obes 2014; 21: 293- 8.)

ridotta qualita o durata del sonno = μειωμένη ποιότητα ή διάρκεια ύπνου

ridotta sensibilità insulinica = μειωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη

insufficiente compensazione da parte delle cellyle beta pancreatiche = ανεπαρκής αντιστάθμιση από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος

ridotta tolleranza glucidica = εξασθενημένη ανοχή γλυκόζης

spesa energetica extra per mantenere lo stato di veglia = επιπλέον ενεργειακή δαπάνη για τη διατήρηση της αγρυπνίας

ridotta attivita`fisica = μειωμένη αθλητική δραστηριότητα

incremento dei livelli di grelina e riduzione dei livelli di leptina (dieta isocalorica) = αύξηση των επιπέδων γκρελίνης και μείωση των επιπέδων λεπτίνης (ισοθερμιδική δίαιτα) 

incremento del senso di fame/ appettito = αύξηση της αίσθησης πείνας / όρεξης

introioto calorico supera il dispendio energetico = η πρόσληψη θερμίδων υπερβαίνει την ενεργειακή δαπάνη 

scelte alimentari alterati = διαταραγμένες διατροφικές επιλογές

aumento del peso corporeo = άυξηση του σωματικού βάρους

obesita` = παχυσαρκία

diabete = διαβήτης

Εικόνα 2: Στρατηγική παρέμβασης για την καταπολέμηση της παχυσαρκίας που συνδέεται με μειωμένη ποιότητα / διάρκεια ύπνου (Riadattato da St-Onge MP et al. HormMolBiolClinInvestig 2014; 17: 29- 37).

riduzione della frammentazione del sonno = μείωση του κατακερματισμού του ύπνου

riduzione dei disturbi respirattori del sonno =  μείωση των αναπνευστικών διαταραχών του ύπνου

peso corporeo = σωματικό βάρος

qualita`/durata del sonno = ποιότητα / διάρκεια του ύπνου

riduzione della fame e dell’ appetito mediante meccanismi ormonali e/o cerebrali = μέιωση της αίσθησης πείνας και όρεξης μέσω ορμονικών μηχανισμών και/ή εγκεφαλικών

riduzione dell’ introito di cibo = μέιωση της προσληψης τροφής

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. St-Onge MP and Shechter A. Sleep disturbances, body fat distribution, food intake and/or energy expenditure: pathophysiological aspects. HormMolBiolClinInvestig. 2014 January; 17(1):29–37. 
2. Nedeltcheva AV, Kilkus JM, Imperial J, Schoeller DA, Penev PD. Insufficient sleep undermines dietary efforts to reduce adiposity. Ann Intern Med. 2010; 153:435–441.
3. Poggiogalle E, Lubrano C, Gnessi L, Marocco C, Di Lazzaro L, Polidoro G, Luisi F, Merola G, Mariani S, Migliaccio S, Lenzi A, Donini LM. Reduced sleep duration affects body composition, dietary intake and quality of life in obese subjects. Eat Weight Disorder 2016; 21:501-505. 
4. McHill AW and Wright KP Jr. Role of sleep and circadian disruption on energy expenditure and in metabolic predisposition to human obesity and metabolic disease. Obesity Reviews 2017; 18(1):15-24. 
5. Spiegel K, Tasali E, Leproult R, Cauter EV. Effects of poor and short sleep on glucose metabolism and obesity risk. Nat Rev Endocrinol. 2009; 5(5):253–261. 
6. Tasali E, Leproult R, Ehrmann DA, Van Cauter E. Slow-wave sleep and the risk of type 2 diabetes in humans. Proc Natl AcadSci USA 2008; 105:1044–1049.
7. Capers PL, Fobian AD, Kaiser KA, Borah R, Allison DB. A Systemic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials of the Impact of Sleep Duration on Adiposity and Components of Energy Balance. Obes Rev. 2015; 16(9):771–782.
8. Sakurai T. The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness. Nat Rev Neurosci. 2007; 8:171–181.
9. Spiegel K, Leproult R, L’Hermite-Baleriaux M, Copinschi G, Penev PD, Van Cauter E. Leptin levels are dependent on sleep duration: relationships with sympathovagal balance, carbohydrate regulation, cortisol, and thyrotropin. J ClinEndocrinolMetab. 2004; 89:5762–5771.
10. Broussard JL et al. Sleep restriction increases free fatty acids in healthy men. Diabetologia 2015; 58: 791-798.